Özet:
ÖZET
Bazi Yeni Hidrazon Türevlerinin Sentezi, Anti-Alzheimer Aktivitelerinin
Araştirilmasi Ve Moleküler Modelleme Çalişmalari
Amaç: Alzheimer hastalığı (AH) tedavisi için çoklu enzim hedeflerine
yönelik olarak tasarlanan, AChE, MAO-A ve MAO-B inhibitörü etki göstermesi
beklenen, (2-florofenil)piperazin yapısı içeren piridazinonların sentezi ve biyolojik
değerlendirmesinin yapıldığı bu tez kapsamında 12 bileşiğin sentezinin yapılması
amaçlanmıştır.
Materyal ve metot: Sentezlere hazır alınan 3,6-dikloropiridazin ile 2-
florofenilpiperazinin reaksiyonuyla başlanmıştır. Elde edilen 3-kloro-6-[4-(2-
florofenil)piperazin-1-il]piridazin molekülü glasiyel asetik asit içerisinde hidroliz
edilerek 6-[4-(2-florofenil)piperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon bileşiğine ulaşılmıştır.
Sonrasında etil bromoasetatla muamelesinden ester türevine, bir sonraki basamakta
da hidrazinhidratla reaksiyonundan son basamakta olan 6-[4-(2-
florofenil)piperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon-2-ilasetohidrazit bileşiğine
ulaşılmıştır. Sonuç bileşikleri ise sübstitüe veya nonsübstitüe benzaldehitler ile
asetohidrazit molekülünün reaksiyonuyla elde edilmiştir. Elde edilen bileşiklerin
erime noktası tayinleri yapılmış, verimleri belirlenmiş, bileşiklerin yapıları 1H NMR, 13C-NMR ve HRMS gibi çeşitli spektroskopik yöntemleriyle kanıtlanmıştır.
Bulgular: AChE enzim inhibisyonu Ellman metodu ile tayin edilmiş, fakat
bileşiklerin hiçbiri belirgin enzim inhibitörü aktivite göstermemiştir. Bileşiklerin
rekombinant insan MAO-A ve MAO-B inhibitör aktiviteleri, sırasıyla kinuramin
(0.06 mM) ve benzilamin (0.3 mM) kullanılarak test edilmiştir. T6'nın 0.013 µM
IC50 değeri ile en güçlü MAO-B inhibitörü olduğu ve bunu 0.039 µM IC50 değeri
ile T3 bileşiğinin takip ettiği bulunmuştur. MAO-B için inhibe edici güç, meta
bromo sübstitüsyonu (T6) ile para bromo sübstitüsyonundan (T7) daha fazla
artmıştır. T6 ve T3, 1.57 ve 4.19 µM'lık IC50 değerleri ile MAO-A'yı etkili bir
şekilde inhibe etmiştir. MAO bağlama bölgeleri ile moleküler yerleştirme
simülasyonları, MAO-B ile T6 ve T3 için MAO-A'ya göre daha yüksek yerleştirme
skorları vermiştir.
Sonuç: Bu sonuçlar, T3 ve T6'nın MAO-B'nin seçici, geri dönüşümlü ve yarışmalı
inhibitörleri olduğunu ve AH gibi nörodejeneratif bozuklukların tedavisi için öncü
adaylar olarak düşünülebileceğini göstermiştir.
Anahtar kelimeler: Alzheimer, AChE inhibitörü, MAO-A inhibitörü,
MAO-B inhibitörü, 3(2H)-piridazinon, hidrazon
